游戏设定在前作《神秘海域3：德雷克的诡计》的三年之后，游戏伊始，我们的主角德雷克终于决定与一直以来和自己相伴冒险的女记者艾莲娜结婚，并从此隐退，不再参加冒险活动。

但不久之后，过着幸福而安稳生活的德雷克被一位不速之客打破了。本应在很久以前便死去的德雷克的哥哥穆萨突然带着一份藏宝图出现在了德雷克面前。并宣称希望德雷克与他一起去寻找这份由18世纪大海贼亨利遗留下来的宝藏。

在经过一番心里挣扎后，我们的主角德雷克决定暂时放弃与艾莲娜的平稳生活与哥哥一起踏上寻找宝藏的里程，就这样他们来到了18世纪被称为海贼之国的“里哈达利亚”。